 A nova descoberta foi divulgada dia 8 de Junho na revista PLoS ONE1 e abre novas perspectivas de investigação para o desenvolvimento de terapias nesta doença neurodegenerativa. O estudo, desenvolvido no Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC), em colaboração com investigadoras do Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC) e do Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS), constitui mais um importante passo para a compreensão dos mecanismos da doença.
A doença de Machado-Joseph tem uma marca muito característica: a acumulação da proteína ataxina-3 mutada no núcleo dos neurónios. Esta acumulação provoca a agregação da proteína, o que origina uma sequência de eventos que conduzem à doença. Tal como acontece com muitas outras proteínas, a ataxina-3 é mobilizada e transportada dentro das células de forma a ocupar compartimentos sub-celulares e, nesses locais, cumprir funções diferentes. As proteínas que têm mobilidade possuem estruturas que funcionam como sinal e “âncora”, as quais garantem o correcto transporte e posicionamento dentro das células. É o caso da ataxina-3 que pode ser encontrada quer no citoplasma das células, quer no núcleo.
Apesar da função que desempenha no núcleo não estar de todo clarificada, sabe-se que a acumulação e agregação nesse compartimento é marcador, e provavelmente uma das razões, para o desenvolvimento da doença de Machado-Joseph. Este foi o motivo que levou a equipa de investigadoras a caracterizar o mecanismo normal de transporte desta proteína para dentro e para fora do núcleo das células. Assim, é agora possível compreender melhor o comportamento da proteína alterada por mutação nesta doença neurodegenerativa.
A criação de mecanismos para controlar a importação da proteína mutada para o núcleo é uma das hipóteses para impedir a sua acumulação. Na verdade, Sandra de Macedo Ribeiro, investigadora do IBMC, refere que “ao localizar a estrutura responsável pela importação, é possível criar mecanismos de bloqueio à entrada, e assim impedir a concentração da proteína no núcleo das células”. Apesar da função da proteína não estar ainda totalmente clarificada, esta não parece ser essencial e, “a inibição de entrada no núcleo deverá ser sempre menos prejudicial do que do que o ganho de função tóxica da proteína mutada ao acumular-se no núcleo”, acrescenta.
1Sandra Macedo-Ribeiro, Luísa Cortes, Patrícia Maciel and Ana Luísa Carvalho, 2009, Nucleocytoplasmic shuttling activity of Ataxin-3, PLoS ONE |
