Publicações Selecionadas (2014-2018)
    
2018

Cabral Filho PE, Cabrera MP, Cardoso ALC, Santana OA, Geraldes CFGC, Santos BS, Pedroso de Lima MC, Pereira GAL, Fontes A. "Multimodal highly fluorescent-magnetic nanoplatform to target transferrin receptors in cancer cells” Biochimica et Biophysica Acta General Subjects 1862(12):2788-2796 (2018).
    
Morais CM, Cardoso AM, Cunha PP, Aguiar L, Vale N, Lage E, Pinheiro M, Nunes C, Gomes P, Reis S, Castro MMCA, Pedroso de Lima MC, Jurado AS. "Acylation of the S413-PV cell-penetrating peptide as a means of enhancing its capacity to mediate nucleic acid delivery: Relevance of peptide/lipid interactions” Biochim Biophys Acta Biomembr.1860(12):2619-2634 (2018).

    
2017
Cardoso, AM, Cardoso, AL, Pedroso de Lima, MC Jurado, AS. “Non-viral therapeutic approaches for modulation of gene expression: nanotechnological strategies to overcome biological challenges”, In: Nanoparticles in the Life Sciences and Biomedicine, chapter 14, 409-440 (Ana Rute Neves and Salette Reis, Editors), Pan Stanford Publishing, 2018 (ISBN 978-981-4745-98-7).

Cunha PP, Costa PM, Morais CM, Lopes IR, Cardoso AM, Cardoso AL, Mano M, Jurado AS, Pedroso de Lima MC. "High-throughput screening uncovers miRNAs enhancing glioblastoma cell susceptibility to tyrosine kinase inhibitors” Hum Mol Genet. 15;26(22):4375-4387 (2017).
    
Viegas, AT, Guedes, J, Oliveira, AR, Cardoso, AM, Cardoso, AL. “MiRNAs: New Biomarkers and Therapeutic Targets in Dementia”, Current Pharmaceutical Design 23: 5:669-692 (2017). Review.
    

2016
Cabral Filho PE, Cardoso AL, Pereira MI, Ramos AP, Hallwass F, Castro MM, Geraldes CF, Santos BS, Pedroso de Lima MC, Pereira GA, Fontes A. “CdTe quantum dots as fluorescent probes to study transferrin receptors in glioblastoma cells” Biochimica et Biophysica Acta 860(1 Pt A):28-35 (2016).
    
Cardoso, AM, Guedes, JR, Cardoso, AL, Morais, CM, Cunha, P, Viegas, AT, Costa, R, Jurado, AS, Pedroso de Lima, MC. “Recent trends in nanotechnology towards CNS diseases: Lipid-based nanoparticles for targeted therapeutic delivery”, In: International Review of Neurobiology, volume 130, chapter 1, 1-40: Nanotechnology and the Brain (Sharon Kershaw, Editor), Academic Press: Elsevier, 2016.

Cardoso, AM, Silva, SG, do Vale, ML, Marques, EF, Pedroso de Lima, MC, Jurado, AS. “Gene delivery mediated by gemini surfactants: structure-activity relationships”, In: Engineering of Nanobiomaterials: Applications of Nanobiomaterials volume 2, chapter 7, 227-256 (Alexandru Grumezescu, Editor), Waltham: Elsevier, 2016.

Conceição M, Mendonça L, Nóbrega C, Gomes C, Costa P, Hirai H, Moreira JN, Pedroso de Lima MC, Manjunath N, Almeida LP. “Intravenous administration of brain-targeted stable nucleic acid lipid particles alleviates Machado-Joseph disease neurological phenotype” Biomaterials 82: 124-137 (2016).
    
Cruz RQ, Morais CM, Cardoso AM, Silva SG, Vale ML, Marques EF, Pedroso de Lima MC, Jurado AS. "Enhancing glioblastoma cell sensitivity to chemotherapeutics: A strategy involving survivin gene silencing mediated by gemini surfactant-based complexes” Eur J Pharm Biopharm. 104:7-18 (2016).
    
Guedes, JR, Santana, I, Cunha, C, Duro, D, Almeida, MR, Cardoso, AM, Pedroso de Lima, MC, Cardoso, AL. “MicroRNA deregulation and chemotaxis and phagocytosis impairment in Alzheimer's disease” Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring 3:7-17 (2016).
    
2015
Cardoso, AM, Morais, CM, Cruz, AR, Silva, SG, do Vale, ML, Marques, EF, Pedroso de Lima, MC, Jurado, AS. “Gemini Surfactants Mediate Efficient Mitochondrial Gene Delivery and Expression”, Molecular Pharmaceutics 12:716-730 (2015).
    
Costa PM, Cardoso AL, Custódia C, Cunha P, Pereira de Almeida L, Pedroso de Lima MC. “MiRNA-21 silencing mediated by tumor-targeted nanoparticles combined with sunitinib: A new multimodal gene therapy approach for glioblastoma.” Journal of Controlled Release 10;207:31-9 (2015).

Costa PM, Cardoso AL, Mano M, Pedroso de Lima MC. “MicroRNAs in glioblastoma: role in pathogenesis and opportunities for targeted therapies (invited manuscript to the special issue "MiRNAcles in the brain: what to wish and what to fear" for CNS & Neurological Disorders-Drug Targets (Guest Editors: Stephen D. Skaper and Cinzia Volonté), 14: 222-238 (2016).
    
2014
    
Cardoso, AM, Morais, CM, Silva, SG, do Vale, ML, Marques, EF, Pedroso de Lima, MC, Jurado, AS. “New Serine-derived Gemini surfactants as gene delivery systems”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 89:347-356 (2014).
    
Cardoso, AM, Morais, CM, Silva, SG, Marques, EF, Pedroso de Lima, MC, Jurado, AS. “Bis-quaternary gemini surfactants as components of nonviral gene delivery systems: A comprehensive study from physicochemical properties to membrane interactions”, International Journal of Pharmaceutics 474:57-69 (2014).

Guedes JR, Custódia CM, Silva RJ, de Almeida LP, Pedroso de Lima MC, Cardoso AL. “Early miR-155 upregulation contributes to neuroinflammation in Alzheimer's disease triple transgenic mouse model” Hum Mol Genet. 1;23(23):6286-301 (2014).

Monteiro JP, Morais CM, Oliveira PJ, Jurado AS. “Mitochondrial membrane lipids in life and death and their molecular modulation by diet: tuning the furnace” Curr Drug Targets. 15(8):797-810 (2014). Review.
    
Passadouro M, Pedroso de Lima MC, Faneca H. “MicroRNA modulation combined with sunitinib as a novel therapeutic strategy for pancreatic cancer” International Journal of Nanomedicine 3;9:3203-17 (2014).
    
Santos SM, Dinis AM, Peixoto F, Ferreira L, Jurado AS, Videira RA. "Interaction of fullerene nanoparticles with biomembranes: from the partition in lipid membranes to effects on mitochondrial bioenergetics” Toxicol Sci. 138(1):117-29 (2014).

Áreas de interesse

•    Desenvolvimento de novos nanossistemas com base em lípidos, tensioactivos, peptídeos e polímeros, como plataformas tecnológicas para entrega específica e eficiente de diferentes tipos de ácidos nucleicos a tecidos/células-alvo.
•    Caracterização físico-química dos nanossistemas e estudos mecanísticos da sua interação com células-alvo, incluindo internalização celular e tráfico intracelular.
•    Aplicação dos nanossistemas desenvolvidos em estratégias de terapia génica para doenças do cérebro, incluindo glioblastoma.
•    Identificação de novos alvos moleculares para o tratamento de doenças do cérebro, nomeadamente ao nível do transcriptoma e do lipidoma das células afectadas pela doença.
•    Avaliação da eficácia terapêutica das abordagens de terapia génica desenvolvidas e estudo dos mecanismos moleculares e celulares associados à resposta terapêutica, em modelos celulares e animais de doença.
•    Estudo do papel das células tumorais de glioblastoma com características estaminais na progressão tumoral e identificação de novos alvos moleculares envolvidos na renovação e diferenciação das células tumorais estaminais.
•    Estudo da comunicação entre células tumorais e do sistema imunitário e identificação de alvos terapêuticos envolvidos no estabelecimento do contexto imunitário característico do ambiente tumoral.

Projetos em curso

A investigação do grupo tem-se centrado nos últimos anos no desenvolvimento de estratégias inovadoras e eficazes para combater um tumor cerebral, glioblastoma (GBM), que constitui um caso paradigmático de resistência a fármacos e de recorrência, dois obstáculos à sua completa remissão.

Uma das estratégias tem consistido na manipulação terapêutica dos níveis de microRNAs envolvidos nos mecanismos de quimio-resistência das células de GBM, especialmente das células de tipo estaminal, às quais tem sido imputada a progressão e a elevada recidiva tumoral.

Outra estratégia tem-se centrado na regulação dos níveis anómalos de expressão de enzimas-chave do metabolismo lipídico, consideradas biomarcadores de malignidade por conduzirem à síntese de lípidos responsáveis por conferir às células tumorais, incluindo as de GBM,  a capacidade de se eximirem da apoptose.

A transposição das estratégias de terapia génica implementadas em células de glioblastoma para a prática clínica requer o desenvolvimento de veículos dos ácidos nucleicos que não só auxiliem estas moléculas biológicas a vencerem as barreiras celulares e fisiológicas que se opõem à sua ação terapêutica, como assegurem o seu direcionamento específico para as células tumorais, deixando as células saudáveis incólumes. Com esse propósito, desenvolveram-se nanopartículas designadas SNALPs (de Stable Nucleic Acid Lipid Particles), covalentemente ligadas ao peptídeo clorotoxina, que têm sido utilizadas com sucesso na entrega de uma diversidade de ácidos nucleicos terapêuticos a células de GBM, tanto in vivo como in vitro, tendo recentemente revelado também elevada eficiência de internalização em células de GBM com carácter estaminal.

As estratégias de terapia génica têm sido coadjuvadas a quimioterapia, com fármacos convencionais para o tratamento de GBM (temozolomide) e de nova geração, como os inibidores de receptores da família das cinases de tirosina, nomeadamente sunitinib, axitinib, cediranib e sorafenib.

Resultados a destacar

A transfecção de células humanas de GBM com moléculas sintéticas que mimetizam os microRNAs nativos subexpressos nas células daquele tumor (em relação a astrócitos normais) induziram alterações na atividade glicolítica e na fosforilação oxidativa mitocondrial daquelas células, com inibição da sua capacidade proliferativa.

O silenciamento da enzima dessaturase de estearoil-CoA (SCD1) em células humanas de GBM (U87) promoveu um decréscimo do quociente entre ácidos gordos insaturados e saturados, inibiu a proliferação celular e aumentou a susceptibilidade das células ao agente quimioterapêutico sunitinib, o que se traduziu por um significativo decréscimo da viabilidade celular e uma aumento da apoptose (avaliada por ativação das caspases). Efeitos paralelos foram obtidos por silenciamento da enzima sintetase de glucosilceramida, neste caso em combinação com axitinib e como resultado de alterações nas proporções relativas de ceramida e seus derivados glicosilados.

A diferenciação de células de GBM do tipo estaminal após exposição a BMP4, reflectida pela supressão de características-chave de estaminalidade, aumentou a susceptibilidade das células tumorais ao sunitinib, resultando em significativo aumento de morte celular.

A aplicação de uma estratégia terapêutica multimodal em modelo animal ortotópico de GBM, envolvendo a entrega de  anti-miR-21 formulado em SNALPs covalentemente ligados a clorotoxina, seguida da administração oral de sunitinib, resultou num decréscimo da proliferação das células tumorais acompanhado de um aumento da apoptose, com redução significativa do tamanho do tumor e da angiogénese e aumento da sobrevida dos animais.