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Areas of focus
Our group develops and uses viral vectors to study the pathogenesis of neurodegenerative diseases, with a focus on Machado-Joseph disease/spinocerebellar ataxia type 3 (MJD). To study this and other disorders, we have been using lentiviral and adeno-associated viruses, which are powerful technological platforms for gene delivery to the CNS.
We expect to generate disease-modifying approaches for MJD and other neurodegenerative diseases. Encouraging results have already been obtained with the strategies of gene silencing, autophagy activation, proteolysis inhibition, adenosine receptor blockage and modulation of the interaction of ataxin-3 with other polyglutamine proteins. It is expected that these studies will contribute to the finding of new therapies for this devastating disorder for which no effective therapy is available.
RNAi has potential for the treatment of MJD, preventing neurological damage and motor deficits. Taking advantage of the presence of a single nucleotide polymorphism (SNP) in linkage disequilibrium with the disease-causing CAG expansion, a siRNA specifically targeting the mutant allele has been developed (Alves et al 2008). Allele-specific silencing of ataxin-3 using lentiviral vectors significantly decreased the severity of the neuropathological abnormalities in a rat model of Machado-Joseph disease
Ongoing Projects
SynSpread: Role and mechanism of alpha-synuclein and ataxin-3 spreading in Parkinson and Machado-Joseph diseases. 2013
JPND Transnational call for “European research projects for Cross-Disease Analysis of Pathways related to Neurodegenerative Diseases. Ref. JPND-CD/0001/2013.
E-Rare4/0003/2012 JOINT CALL FOR EUROPEAN RESEARCH PROJECTS ON RARE DISEASES DRIVEN BY YOUNG INVESTIGATORS (JTC 2012). Towards the Understanding of Pathological Protein Processing and Toxicity in Machado-Joseph Disease. March 2013 to February 2016.
Activating autophagy to block Machado-Joseph disease progression. Association Française des Myopathies; Grant 18051/ 2014.
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Funding
Designação do projeto: ImaGene .: Visualização da terapia génica do sistema nervoso central
Código do projeto: POCI-01-0145-FEDER-016807
Região de intervenção: Centro - Coimbra Entidade Beneficiária: CNC - Centro de Neurociências e Biologia Celular
Custo total elegível: 199 999,00 €
Apoio financeiro da União Europeia: FEDER – 169 999,15 €
Apoio financeiro público nacional/regional: FCT – 29 999,85 €
Objetivo Principal:
Gene therapy has emerged as a promising approach for treating a spectrum of neurological and neurodegenerative disorders such as MJD by delivering a “healthy cargo” to the Central Nervous System (CNS). Of all known gene therapy vectors, Adeno-Associated Viral Vectors (AAVs) have become one of the most promising gene delivery system to a wide range of cell types through different routes of administration. Today, one of the major challenges in the gene therapy field is the lack of suitable imaging technologies. Therefore, it would be extremely relevant to develop new tools for monitoring viral vector infection that would allow the tracking of drug delivery in real time and carry out image-guided therapy (the so called Theranostics).
Hence, the main goal of this project is to develop new imaging tools by labelling AAV vectors with Quantum-Dots. This approach will help to clarify the mechanisms of viral infection, BBB penetration and biodistribution throughout the brain.
Publicizing Sheet
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Title: CortaCAGs: Estratégias de reparação e repressão génica para tratar a doença de Machado-Joseph
Reference: PTDC/NEU-NMC/0084/2014 - POCI-01-0145-FEDER-016719
Amounts involved:
Total Investment: 199.998,00€
Apoio financeiro da União Europeia: FEDER Comissão Diretiva do Programa Operacional Competitividade e Internacionalização em 2016-04-08, na sua componente FEDER, e pela Fundação para a Ciência e Tecnologia, I.P. em 2016-03-31 e homologada pela Tutela em 2016-04-04, na componente nacional, com um montante de investimento elegível global de 199.998,00€ (cento e noventa e nove mil e novecentos e noventa e oito euros).
Summary:
A doença de Machado-Joseph (MJD) é uma patologia fatal, neurodegenerativa dominante, causada por uma repetição anormal do número de CAGs na região codificante do gene ATXN3, o que resulta numa excessiva repetição de glutaminas, conferindo toxicidade à proteína ataxin-3 resultante. Não existe nenhuma terapia disponível para esta doença.
Foi anteriormente demonstrado pelo nosso grupo que o silenciamento genético é uma estratégia extremamente promissora, por se ter mostrado eficaz no bloqueio da progressão da doença de MJD em modelos pré-clinicos de roedores (Alves et al 2008a, Alves et al 2010, Nobrega et al 2013a, Nobrega et al 2013b). No entanto, apesar de o RNA de interferência ser uma abordagem eficaz, esta exige uma administração ou expressão permanentes das sequências de silenciamento, com o risco de saturação e toxicidade celulares.
Recentemente foram descobertas e modificadas novas ferramentas de reparação génica que permitem direcionar de forma eficaz domínios de nucleases para loci genómicos especificos, conferindo vantagens significativas. Estas moléculas são a) as TALEN, ou domínios de ligação ao DNA por parte de efectores do tipo ativador de transcrição (TALEs) das bactérias patogénicas Xanthomonas acoplados a uma nuclease, FokI, e ainda b) o sistema CRISPR-Cas9 ? Repetições palindrómicas de pequeno tamanho agrupadas e regularmente espaçadas, associadas à proteina Cas9, no qual uma endonuclease programável por sequências de RNA, confere uma imunidade adaptativa ao Streptococcus pyogenes contra vírus e plasmídeos invasores. Estas plataformas podem ser concebidas para reconhecerem a sequência de DNA mutante associada a doenças genéticas e desta forma bloquear a sua progressão através da remoção da mutação em causa (reparação de genes) ou, alternativamente, ao bloquear a sua transcrição (repressão de genes).
Nas TALEN, cada domínio de ligação ao DNA é constituído por módulos de repetições de 34 aminoácidos altamente conservados, sendo que apenas dois resíduos dentro de cada repetição especificam a ligação ao DNA. Tendo em conta a natureza modular de cada repetição, o código ?uma repetição para uma base? permite, por um lado, prever os locais de ligação ao DNA por parte de TALEs naturais, e por outro lado, a engenharia de matrizes de TALEs personalizadas que reconheçam uma sequência alvo definida. Em contrapartida, o sistema de edição de genes CRISPR-Cas, usa um pequeno guia de RNA de sequência variável como mecanismo de reconhecimento de um DNA alvo, ao invés de aminoácidos usados pelo sistema anterior, e em combinação com a enzima Cas9 do organismo Streptococcus pyogenes, permite a excisão de uma dada sequência alvo.
O desenvolvimento das plataformas descritas revelou-se extremamente promissor no campo da engenharia do genoma no contexto das doenças humanas de carácter genético, particularmente em doenças poliglutamínicas. Espera-se que a excisão da região das repetições de CAG na área de codificação do gene ATXN3 origine uma redução drástica dos níveis proteicos e de mRNA, como recentemente demonstrado num modelo de Sacharomyces em que TALENs personalizadas tinham como alvo uma região de repetições de CAGs (Richard et al 2014). Alternativamente, ambos os sistemas podem ainda, após a remoção ou bloqueio das respectivas nucleases, dar lugar ao desenvolvimento de repressores transcripcionais que não têm a capacidade de cortar o DNA alvo, mas em vez disso, têm a capacidade de inibir a transcrição. Um conjunto de sequências baseadas na tecnologia das TALEN tendo como alvo o gene MJD1 / ATXN3 foi por nós gerado durante um curto estágio de dois membros da equipa (Sara Lopes e Rui Nobre) no Broad Institute conduziu a resultados preliminares promissores (ver Resultados Preliminares).
Neste projeto propomos desenvolver TALEN e CRISPR-Cas9, que permitam a) a edição de genes e ainda b) sequências para a repressão da transcrição, no sentido de promover, respetivamente, i) a excisão das repetições de CAG na área de codificação do alelo mutante do gene ATXN3 e ii) a repressão da transcrição ao nível do DNA. A eficácia, especificidade e a capacidade de atenuar o fenótipo relacionado com a doença, serão avaliadas em linhas celulares humanas, fibroblastos de doentes, células estaminais pluripotentes induzidas derivadas de doenets e neurónios diferenciados.
Por último, as sequências mais eficazes serão clonadas num sistema viral baseado em vírus adenoassociados (AAV) e finalmente transduzidas no cerebelo de modelos animais de MJD. Espera-se uma diminuição significativa na expressão da forma mutante da ataxina-3 e uma melhoria ao nível da coordenação motora e do fenótipo neuropatológico. Com este trabalho, pretende-se gerar plataformas (TALEs e CRISPRs) que permitam a correção e regulação da expressão do genoma e sirvam de suporte para o uso destas moléculas como estratégias terapêuticas para bloquear a progressão da doença de Machado Joseph, bem como de outras doenças neurodegenerativas.
Publicizing Sheet
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Selected Publications
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Joana Duarte-Neves, Nélio Gonçalves, Janete Cunha-Santos, Ana T. Simões, Wilfred F.A. den Dunnen, Hirokazu Hirai, Sebastian Kügler, Cláudia Cavadas and Luís Pereira de Almeida. Neuropeptide Y mitigates neuropathology and motor deficits in mouse models of Machado-Joseph Disease. Human Molecular Genetics. 2015 Jul 27. [IF:6.393]
Liliana S. Mendonça, Clévio Nóbrega, Hirokazu Hirai, Brian Kaspar, Luís Pereira de Almeida. Transplantation of cerebellar neural stem cells improves motor coordination and neuropathology of Machado-Joseph disease mice. Brain. 2015 Feb;138(Pt 2):320-35. doi: 10.1093/brain/awu352. Selected for presentation to the Press at SFN2014. [IF:9.196]
Dubinsky AN, Dastidar SG, Hsu CL, Zahra R, Djakovic SN, Duarte S, Esau CC, Spencer B, Ashe TD, Fischer KM, MacKenna DA, Sopher BL, Masliah E, Gaasterland T, Chau BN, Pereira de Almeida L, Morrison BE, La Spada AR. Let-7 Coordinately Suppresses Components of the Amino Acid Sensing Pathway to Repress mTORC1 and Induce Autophagy. Cell Metabolism. 2014 Oct 7;20(4):626-38. doi: 10.1016/j.cmet.2014.09.001. [IF:17.565]
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Read more
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PRINCIPAL INVESTIGATOR
Luís Pereira de Almeida, PhD
Assistant Professor
Faculty of Pharmacy
University of Coimbra
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